Amedeo Modigliani nacque a Livorno il 12 luglio 1884, ultimo di quattro figli (i fratelli erano Giuseppe Emanuele, Margherita e Umberto), da padre italiano nativo di Roma, Flaminio Modigliani, e da madre francese nativa di Marsiglia, Eugénie Garsin, entrambi ebrei sefarditi. Quando venne alla luce, la famiglia stava attraversando un grave dissesto economico perché l'impresa del padre, costituita da alcune società agricole e minerarie in Sardegna, era in bancarotta. Anche la situazione finanziaria dei Garsin era tutt'altro che rosea.
Fu soprattutto l'intraprendenza della madre a impedire il tracollo economico grazie ai ricavi provenienti dalla scuola materna ed elementare da lei fondata, dalle lezioni private e dall'attività di traduttrice e critica letteraria. Inoltre, si preoccupò personalmente dell'istruzione dei figli e in particolare di Amedeo che forse, essendo quello più fragile, era forse il suo preferito.
Fin dall'adolescenza fu infatti afflitto da problemi di salute, dopo un attacco di febbre tifoide, avuto all'età di 14 anni, il quale fu seguito dall'esordio della tubercolosi due anni dopo: una forma così grave da costringere il giovane Amedeo ad abbandonare gli studi e a compiere alcuni soggiorni a Capri, traendone un discreto giovamento. La famiglia di Modigliani soffriva di una storia di depressione, che colpì anche lui e alcuni dei suoi fratelli, che condivisero la sua stessa natura testarda e indipendente. Nel 1898 il fratello maggiore, Giuseppe Emanuele, futuro deputato del Partito Socialista Italiano, venne condannato a sei mesi di carcere.
Costretto spesso in casa per via della salute assai cagionevole (cadde più volte malato di polmonite, che infine si convertirà in tubercolosi), Modigliani sin da piccolo mostrò una grande passione per il disegno, riempiendo pagine e pagine di schizzi e ritratti tra lo stupore dei parenti che comunque non gli poterono concedere la possibilità di iscriversi a qualche corso adatto al suo livello; durante un violento attacco della malattia, riuscì a strappare alla madre la promessa di poter andare a lavorare nello studio di Guglielmo Micheli, uno dei pittori più in vista di Livorno, da cui apprenderà le prime nozioni pittoriche, e dove conoscerà, nel 1898, il grande Giovanni Fattori. Modigliani sarà così influenzato dal movimento dei Macchiaioli, in particolare dal Fattori stesso e da Silvestro Lega.
Nel 1902, Amedeo Modigliani si iscrisse alla Scuola libera di Nudo di Firenze, e un anno dopo si spostò a Venezia, dove frequentò l'Istituto per le Belle Arti di Venezia. È in questa città che Amedeo provò per la prima volta l'hashish e, piuttosto che studiare, prese a frequentare i quartieri più disagiati della città. Nel 1906, Modigliani si trasferì a Parigi, che all'epoca era il punto focale dell'avant-garde, dove sarebbe diventato l'epitome dell'artista tragico, creando una leggenda postuma, famosa quasi quanto quella di Vincent Van Gogh. Sistematosi a Le Bateau-Lavoir, una comune per artisti squattrinati di Montmartre, fu ben presto occupato dalla pittura, inizialmente influenzato dal lavoro di Henri de Toulouse-Lautrec, finché Paul Cézanne cambiò le sue idee. Sicché Modigliani sviluppò un suo stile unico, l'originalità di un genio creativo, che era contemporaneo dei cubisti, ma non faceva parte di tale movimento. Modigliani è famoso per il suo lavoro rapido: si dice completasse un ritratto in una o due sedute. Una volta terminati, non ritoccava mai i suoi dipinti. Eppure, tutti coloro che posarono per lui dissero che essere ritratti da Modigliani era come farsi spogliare l'anima.
Nel 1909, Modigliani fece ritorno alla sua città natale, Livorno, malaticcio e logorato dal suo stile di vita dissoluto. Non restò in Italia a lungo, e fece presto ritorno a Parigi, questa volta affittando uno studio a Montparnasse.
Modigliani si era inizialmente pensato come scultore più che come pittore, e iniziò a scolpire seriamente dopo che Paul Guillaume, un giovane e ambizioso mercante d'arte, si interessò al suo lavoro e lo presentò a Constantin Brâncuşi. Questi caratteri appaiono antichi, quasi egizi, piatti e che ricordano una maschera, con distintivi occhi a mandorla, bocche increspate, nasi storti, e colli allungati.
Anche se una serie di sculture di Modigliani venne esposta al Salone d'autunno del 1912, a causa delle polveri generate dalla scultura, la sua tubercolosi peggiorava; abbandonò quindi la scultura, prima quella della pietra calcarea e poi anche quella del legno, e si concentrò unicamente sulla pittura.
Tra le personalità ritratte da Modigliani, si ricordano il pittore Chaim Soutine, suo amico e anche lui forte bevitore, Beatrice Hastings, una scrittrice e giornalista inglese alla quale rimase legato sentimentalmente per due anni, e molti colleghi artisti che frequentavano in quel tempo Montparnasse, come Moise Kisling, Pablo Picasso, Diego Rivera, Juan Gris, Max Jacob; e i giovani scrittori Blaise Cendrars e Jean Cocteau. Un altro suo grande amico fu il pittore Maurice Utrillo che visse gli stessi problemi di alcolismo che caratterizzarono la vita di Amedeo.
Il 3 dicembre 1917 si tenne alla Gallerie Berthe Weill la prima mostra personale di Modigliani. Il capo della polizia di Parigi rimase scandalizzato dai nudi di Modigliani in vetrina, e lo costrinse a chiudere la mostra a poche ore dalla sua apertura. Quello stesso anno, Modigliani ricevette una lettera da una ex-amante, Simone Thiroux, una ragazza franco-canadese, che lo informò di essere di ritorno in Canada e di aver dato alla luce un suo figlio. Non riconobbe mai il bambino come suo: mentre trovò il grande, vero amore in Jeanne Hébuterne, una pittrice in erba, con la quale si trasferì in Provenza dopo che lei rimase incinta; e il 29 novembre 1918 ella diede alla luce una bambina, che venne anch'essa battezzata Jeanne.
Mentre era a Nizza, Léopold Zborowski si prodigò per aiutare lui, Tsuguharu Foujita e altri artisti, cercando di vendere i loro lavori ai ricchi turisti. Modigliani riuscì a vendere solo qualche quadro e per pochi franchi ciascuno. Nonostante ciò, fu proprio questo il periodo in cui egli produsse la gran parte dei dipinti che sarebbero diventati i suoi più popolari e di valore.
I finanziamenti che Modigliani riceveva svanivano rapidamente in droghe e alcool. Nel maggio del 1919 fece ritorno a Parigi dove, assieme a Jeanne e alla loro figlia, affittò un appartamento in Rue de la Grande Chaumière. Mentre vivevano lì, sia Jeanne che Modigliani dipinsero ritratti l'uno dell'altro e di tutti e due assieme. Anche se continuò a dipingere, per quel periodo il suo stile di vita era giunto a richiedere il conto, e la salute di Modigliani si stava deteriorando rapidamente.
I suoi "blackout" alcolici erano ormai sempre più frequenti. Una mattina del gennaio 1920 l'inquilino del piano sottostante controllò l'abitazione e trovò Modigliani delirante nel letto, attorniato da numerose scatolette di sardine aperte e bottiglie vuote, mentre si aggrappava a Jeanne, che era quasi al nono mese di gravidanza. Venne convocato un dottore, ma c'era ormai poco da fare, poiché Modigliani era in preda a una meningite tubercolotica.
Ricoverato all'Hospital de la Charitè in preda al delirio e circondato dagli amici più stretti e dalla straziata Jeanne, morì all'alba del 24 gennaio 1920. Alla morte di Modigliani ci fu un grande funerale, cui parteciparono tutti i membri delle comunità artistiche di Montmartre e Montparnasse.
Jeanne Hébuterne, che era stata portata alla casa dei suoi genitori, si gettò da una finestra al quinto piano, all'indomani della morte di Amedeo, uccidendo con sé la creatura che portava in grembo.
Modigliani venne sepolto nel cimitero di Père Lachaise nel primo pomeriggio del 27 gennaio. Jeanne Hébuterne fu tumulata il giorno dopo al Cimitero di Bagneux, vicino a Parigi, e fu solo nel 1930 che la sua amareggiata famiglia (che l'aveva fatta seppellire furtivamente per evitare ulteriori "scandali") concesse che le sue spoglie venissero messe a riposare accanto a quelle di Modigliani.
La loro figlia di soli 20 mesi, Jeanne, venne adottata dalla sorella di Modigliani a Firenze.
Da adulta, avrebbe scritto un'importante biografia di suo padre, intitolata: Modigliani senza leggenda. Jeanne morì nel 1984 a Parigi, proprio nei giorni in cui si discuteva sull'autenticità delle tre teste, cadendo da una rampa di scale in circostanze alquanto misteriose (qualcuno sospettò che fosse stata spinta, ma l'autopsia non venne effettuata e le indagini furono sbrigative).
Oggi, Modigliani è considerato come uno dei più grandi artisti del XX secolo e le sue opere sono esposte nei più grandi musei del mondo.